« Mon grand-père a toujours fumé et il a vécu en bonne santé jusqu'à 96 ans. ». Qui n'a pas déjà entendu ce genre d'histoire surprenante qui tendrait à démontrer que nous ne serions pas tous égaux face aux mêmes facteurs de risque ?

Si les scientifiques et les médecins s'accordent sur le fait que tout le monde ne réagit pas de la même manière face à des habitudes potentiellement néfastes, comme le tabac ou l'exposition au soleil, on ne sait pas très bien quels mécanismes sont en jeu dans ces différences. Pour la première fois, des chercheurs des universités de Cambridge et d'Édimbourg ont mis en évidence comment le patrimoine génétique pourrait intervenir pour moduler le risque. C'est en tout cas ce que suggère leur étude publiée dans la prestigieuse revue Nature.  

Pourquoi un même facteur de risque ne produit-il pas les mêmes effets ?

Pour bien la comprendre, il faut reprendre quelques bases. Des tumeurs peuvent apparaitre lorsque notre ADN accumule des mutations qui amènent les cellules à proliférer et à ignorer les signaux qui, normalement, leur ordonneraient de mourir avant de causer des dommages.

Parmi les facteurs connus pour influencer l'ampleur des dommages à l'ADN, on retrouve bien sûr l'exposition à la fumée de cigarette, mais aussi les rayons ultraviolets, l'amiante, les rayons X ou encore certains virus (papillomavirus, virus de l'hépatite B...).

Prenons la cigarette. On sait que la plupart des fumeurs ne développent pas de cancer du poumon, alors que certains non-fumeurs en sont atteints. Pour tenter d'expliquer ce paradoxe, les chercheurs britanniques ont élevé quatre lignées de souris présentant des degrés de sensibilité variables au cancer du foie, couvrant ainsi une diversité génétique comparable à celle observée chez l'être humain.

Les chercheurs britanniques ont élevé quatre lignées de souris présentant des degrés de sensibilité variables au cancer du foie. © HYUNGKEUN, Adobe Stock

Des souris génétiquement différentes face au même cancérigène

Ils ont exposé les rongeurs à de la diéthylnitrosamine (DEN), un agent cancérigène présent dans la fumée de cigarette qui, en provoquant des mutations de l'ADN dans les cellules du foie, entraîne leur cancérisation. Comme chaque souris avait reçu la même dose au même âge dans des conditions contrôlées, les chercheurs ont pu éliminer les variations environnementales (autres facteurs de risque) qui compliquent généralement les études menées chez l'humain.

Ils ont ensuite séquencé les génomes des tumeurs et analysé l'activité génique associée. Afin de comparer la formation spontanée de tumeurs entre les différentes lignées, ils ont aussi examiné les souris non traitées (témoins). Ces données leur ont permis de reconstituer le mode d'évolution de chaque tumeur à partir de la mutation initiale à l'origine du cancer.

Que montrent les résultats ? Dans quasiment tous les cancers, il y a acquisition par les cellules d'une mutation « conductrice » qui active la même voie de signalisation favorisant le cancer : la voie MAPK. C'est une cascade de signaux moléculaires qui régule la croissance et la différenciation cellulaires, et joue un rôle clé dans de nombreux types de cancer.

Ce qu'ont découvert les chercheurs, c'est que selon le patrimoine génétique hérité par la souris, la mutation conductrice acquise modifie (ou non) l'activité d'autres voies de signalisation associées au cancer et entraîne (ou non) une tendance marquée à la duplication de l'ensemble du génome - un phénomène au cours duquel la totalité des chromosomes est doublée.

Une découverte qui change notre vision de l’évolution des cancers

Ainsi, le patrimoine génétique influencerait à la fois les processus de mutation et les voies conduisant au développement tumoral.

Selon Duncan Odom, l'auteur principal de l'étude, « le cancer ne survient pas entièrement par hasard. Bien que les tumeurs aboutissent souvent au même stade biologique final, le cheminement pour y parvenir est déterminé par le patrimoine génétique de l'individu. »

En d'autres termes, le génome hérité ne détermine pas seulement la probabilité d'avoir un cancer : il oriente aussi le chemin évolutif que ce cancer emprunte une fois initié, en influençant comment les mutations sont sélectionnées, la vitesse de progression et la stabilité du génome tumoral.

Cette étude pourrait avoir des implications en termes de dépistage et de médecine personnalisés. Pour le Dr Sarah Aitken, qui a aussi participé à l'étude, « si le patrimoine génétique influence à la fois le risque de cancer et la trajectoire évolutive des tumeurs, les futures stratégies de prévention et de dépistage devront prendre en compte la génétique héritée et la diversité des populations ».

D'autres recherches, notamment chez l'homme, seront nécessaires pour confirmer cette découverte, mais elle suggère déjà que le génome d'un patient pourrait un jour aider à interpréter quelles mutations ont été sélectionnées, la vitesse probable d'évolution de la maladie, certains mécanismes de résistance, voire de mieux évaluer le pronostic.